中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院張子丁課題組在國(guó)際知名生物信息學(xué)期刊《Briefings in Bioinformatics》上發(fā)表題為“Computational studies on human-virus protein-protein interactions: current status and future perspectives”的綜述論文。該研究系統(tǒng)梳理了人-病毒蛋白互作（human-virus protein-protein interactions, hvPPIs）計(jì)算研究領(lǐng)域的發(fā)展歷程、主流方法、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來(lái)發(fā)展方向，為深入理解病毒感染機(jī)制和抗病毒藥物研發(fā)提供了重要的理論參考。

人-病毒蛋白互作是病毒感染宿主并引發(fā)疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。病毒通過(guò)其編碼蛋白與人體宿主蛋白發(fā)生物理相互作用，進(jìn)而劫持或干擾宿主細(xì)胞正常生理過(guò)程，實(shí)現(xiàn)復(fù)制與傳播。因此，系統(tǒng)解析hvPPIs對(duì)于揭示病毒致病機(jī)理、發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物靶點(diǎn)以及開發(fā)新型疫苗和廣譜抗病毒策略均具有重要意義。傳統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法在鑒定hvPPIs時(shí)通常耗時(shí)、昂貴且難以覆蓋全部可能的病毒-宿主蛋白組合，尤其面對(duì)新發(fā)突發(fā)病毒時(shí)更顯局限。在此背景下，計(jì)算生物學(xué)方法已成為補(bǔ)充和加速hvPPIs研究不可或缺的手段。

論文首先回顧了人-病毒蛋白互作計(jì)算研究的數(shù)據(jù)資源積累情況，梳理了包括P-HIPSTer、VirHostNet、IntAct等公開數(shù)據(jù)庫(kù)中病毒-宿主互作數(shù)據(jù)的規(guī)模與特點(diǎn)。綜述重點(diǎn)了目前主流的計(jì)算預(yù)測(cè)方法，涵蓋基于序列特征、結(jié)構(gòu)信息、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湟约皺C(jī)器學(xué)習(xí)（尤其是深度學(xué)習(xí)）等多個(gè)技術(shù)路線。論文指出，早期研究多依賴蛋白序列保守性、氨基酸理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)域信息進(jìn)行特征編碼，結(jié)合支持向量機(jī)、隨機(jī)森林等傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。隨著AlphaFold等結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)的突破以及圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Transformer等深度學(xué)習(xí)框架的引入，hvPPIs預(yù)測(cè)的精度和泛化能力得到顯著提升。部分研究開始嘗試整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及臨床表型數(shù)據(jù)，以從系統(tǒng)層面刻畫病毒-宿主互作網(wǎng)絡(luò)。

針對(duì)該領(lǐng)域面臨的核心挑戰(zhàn)，論文進(jìn)行了深入分析。其一，數(shù)據(jù)不平衡和偏差問(wèn)題突出——已知正樣本（確認(rèn)互作）數(shù)量有限，而負(fù)樣本定義模糊且難以驗(yàn)證，導(dǎo)致訓(xùn)練集構(gòu)建困難。其二，病毒蛋白與宿主蛋白序列特征差異顯著，跨物種預(yù)測(cè)時(shí)模型遷移能力受限。其三，多數(shù)計(jì)算預(yù)測(cè)缺乏高置信度的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，假陽(yáng)性率較高。其四，對(duì)于新發(fā)病毒或突變迅速出現(xiàn)的病毒變體，基于已知近緣病毒數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型往往泛化性能不足，難以滿足快速應(yīng)對(duì)疫情的需求。其五，病毒蛋白常與宿主蛋白發(fā)生多界面、多構(gòu)象的相互作用，現(xiàn)有方法仍未充分捕捉互作動(dòng)態(tài)性與變構(gòu)效應(yīng)。

面向論文提出了若干前沿發(fā)展方向。第一，發(fā)展面向“零樣本”或“少樣本”場(chǎng)景的預(yù)測(cè)算法，結(jié)合元學(xué)習(xí)、自監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練等技術(shù)增強(qiáng)對(duì)新病毒或未表征病毒的預(yù)測(cè)擴(kuò)展能力。第二，融合更接近生理?xiàng)l件的結(jié)構(gòu)與計(jì)算模擬（如分子動(dòng)力學(xué)、冷凍電鏡動(dòng)態(tài)構(gòu)象）、單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)以及跨尺度網(wǎng)絡(luò)模型，提升互作預(yù)測(cè)的生物學(xué)辨識(shí)度。第三，通過(guò)主動(dòng)學(xué)習(xí)閉環(huán)，優(yōu)先篩選高信息量的候選互作進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，借助高通量酵母雙雜交、蛋白質(zhì)片段互補(bǔ)等方法提升數(shù)據(jù)質(zhì)量，緩解數(shù)據(jù)偏差。第四，建立標(biāo)準(zhǔn)化的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集、統(tǒng)一的評(píng)估指標(biāo)以及可解釋性框架，促進(jìn)方法之間的橫向比較與臨床靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化。第五，將hvPPIs預(yù)測(cè)更緊密應(yīng)用于抗病毒藥物重定位和廣譜抗病毒抑制劑設(shè)計(jì)，加速基礎(chǔ)研究向防控應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

通訊作者張子丁教授長(zhǎng)期致力于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的計(jì)算研究及生物分子網(wǎng)絡(luò)分析，在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表了一系列具有國(guó)際影響力的成果。該綜述得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助，并獲得了國(guó)內(nèi)外同行的高度關(guān)注。論文的合作者包括課題組博士研究生和相關(guān)院校研究人員。通過(guò)系統(tǒng)規(guī)劃計(jì)算hvPPIs研究的現(xiàn)有框架與優(yōu)先突破點(diǎn)，該綜述有望推動(dòng)生物信息學(xué)、病毒學(xué)及藥物設(shè)計(jì)學(xué)科的交叉融合，為因應(yīng)未來(lái)重大病毒性傳染病威脅提供方法學(xué)支撐。

據(jù)悉，《Briefings in Bioinformatics》是生物信息學(xué)領(lǐng)域最具權(quán)威性的綜述類期刊之一，最新影響因子超過(guò)13，具有廣泛的學(xué)術(shù)影響力。張子丁課題組此次受邀發(fā)表綜述論文，反映出中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院在計(jì)算生物學(xué)與病原-宿主互作領(lǐng)域的國(guó)際學(xué)術(shù)影響持續(xù)提升，也為后續(xù)開展更深入的國(guó)際合作與協(xié)同創(chuàng)新奠定了良好基礎(chǔ)。